뇌과학자이신 강성종 박사님 블로그에

"시판하는 SSRI 라는 항우울증 약은 처음 부터 엉터리 거짓말! 새로운 모식 (Paradigm) 에서 출발해야"라는

글이 지난 16일에 올라왔습니다.

어제 그 글을 보고 트위터를 통하여

제 미숙한 생각들을 말하였고,

박사님께서 다시 의견을 말씀해주시고...

짧은 의견 교환을 하였습니다.

병원 회식 중이라...

술자리 중(^^;;;;)에 아이폰을 이용해서

트위터를 했는지라 오타도 많이 나고 생각도 좀 정리가 되지 않았지만

유익한 시간이었습니다.

물론 원장님께서 회식 중에 무슨 문자질이냐고... ( -.-;;;)

조금 긴 호흡으로 제 의견을 다시 정리하고 싶어서

이렇게 제 블로그에 글을 올려봅니다.

SSRI (Selective Serotonin Reuptake inhibitor, 선택적 세로토닌 재흡수 차단제)라고

이름붙여져 있습니다.

하지만, SSRI가 나타나기 이전에 주로 사용되던 항우울제인

삼환계 항우울제에 대해 상대적으로 세로토닌 선택성이 높기 때문에

그렇게 이름이 붙은 것으로 알고 있습니다.

이 녀석들도 다른 신경전달물질에도 영향을 주고 있으며,

또 SSRI 각각 마다 개성이 있습니다.

기본으로 serotonin 재흡수 차단 효과를 가지면서,

fluoxetine은 norepinephrine 재흡수 차단 효과와 serotonin 2c 수용체 차단효과가 있습니다.

sertraline은 dopamine 재흡수 차단 효과와 sigma 1 수용체에 결합하는 성질을 가지고 있습니다.

paroxetine은 norepinephrine 재흡수 차단 효과, muscarinic 1 수용체 차단 효과 그리고

nitric oxidase synthetase라는 효소를 억제하는 성질이 더 있습니다.  

citalopram과 escitalopram은 histamine 수용체 차단 효과를 추가로 가지고 있습니다.

세로토닌 재흡수 차단만으로는 치료 효과가 없다는 점도 인정합니다.

세로토닌 재흡수 차단만으로 항우울효과가 있다면

살빼는 약인 sibutramine (Reductil)도 우울증 치료효과가 있어야겠죠.

Sibutramine도 세로토닌 재흡수를 차단하니까요.

하지만, 그렇지 않거든요.

또 세로토닌 재흡수 차단 효과는 약 먹으면 바로 일어나는데,

항우울효과는 아래에도 나오듯이

2~3주 지나야 나타나거든요.

결국 SSRI라고 이름 지어졌지만,

세로토닌 재흡수 차단은 치료효과에 직접적인 기전은 아니라는 것이죠.

이것은 거의 모든 정신약물학 교과서에 다 나오는 말입니다.

재흡수 차단 효과로는 효과 발현이 늦는 것을 설명하지 못한다라고...

항우울효과는 재흡수 차단이 직접적인 원인이 아니고

뭔가 "곁다리"로 얻은 효과입니다.

그 "곁다리"의 기전이 무엇인지, 어디서 나온 것인지

아직 확실하지 않다는 것이 문제이죠.

"곁다리"의 기전으로 가장 의심받고 있는 용의자라는 점에서도

박사님의 의견과 정신과 임상의들의 의견이 일치하는 점입니다.

임상에서 효과가 있다고 살아남은 SSRI들은

BDNF(brain-derived neurotrophic factor)의 농도를 증가시키고,

해마(hippocampus)의 신경원의 신생을 증가시키는 것 등으로 보았을 때,

수용체를 넘어선 세포내 신호전달체계에 어떤 식으로든 영향을 주고 있다고 보고 있습니다.

그리고 그러한 영향력들이 항우울효과를 가지는 것이라고 보고 있구요.

그런 영향을 주는 범인은

수용체에서 GPCR을 거쳐 Ca, cAMP 같은 이차전령(second messengers),

protein kinase로, transcription factor 등등 결국 gene activation까지 이어지는 복잡한 cascade 중에

있을 것이라고 생각합니다.

만일 범인이 누구인지 알아낸다면

보다 빠르고, 보다 효과적인 치료제를 찾을 수 있겠죠. ^^

근데 아직 범인이 누구인지는 잘 모르겠습니다.

용의자들은 많이 나오고 있는데 말이죠... -.-

일단 제목 그자체 동의를 할 수 없는 것이죠 ^^

정신과 치료제의 발달은 우연의 산물입니다.

우울증의 약물치료도 1952년 결핵을 전문으로 하던 내과 의사인 Selikoff 가

결핵치료제인 iproniazid가 환자들의 기분을 좋게 만들어준다는 것을 보고하면서

시작된 것이죠.

스위스의 제약회사인 Ciba Geigy에서 항히스타민제를 목적으로 만든 G22355,

항히스타민제로는 별 효과가 없어서 한구석에 방치되고 있었던 이 녀석이

우울증 치료효과가 있다는 것을 1957년 Kuhn이 발견했고

이 G22355가 이후 imipramine이라는 이름을 가진 우울증 치료제가 되었습니다.

정신과 치료제는 처음부터 그 목적으로 만들어진 것이 아니고

처방하였을 때 효과가 있는 것을 치료제로 사용한 것입니다.

그리고 그와 유사한 물질을 계속 합성하고 효과가 있는지 없는지를 검증해서

효과가 있으면 계속 쓰고, 없으면 폐기하고

그런 과정 속에서 현재에 이른 것입니다.

그럼 SSRI 식구(fluxetine, Sertraline, Paroxetine, Citalopram or Escitalopram)의 효과는 어떨까요?

Fluoxetine가 placebo 보다 더 효과적이라는 연구 보고들입니다.

Feighner et al. A double-blind comparison of fluoxetine, imipramine and placebo in outpatients with major depression. Int Clin Psychopharmacol (1989) vol. 4 (2) pp. 127-34

Heiligenstein et al. A double-blind trial of fluoxetine, 20 mg, and placebo in out-patients with DSM-III-R major depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol (1993) vol. 8 (4) pp. 247-51

Tollefson and Holman. Analysis of the Hamilton Depression Rating Scale factors from a double-blind, placebo-controlled trial of fluoxetine in geriatric major depression. Int Clin Psychopharmacol (1993) vol. 8 (4) pp. 253-9

Hellerstein et al. A randomized double-blind study of fluoxetine versus placebo in the treatment of dysthymia. Am J Psychiatry (1993) vol. 150 (8) pp. 1169-75

Heiligenstein et al. Response patterns of depressed outpatients with and without melancholia: a double-blind, placebo-controlled trial of fluoxetine versus placebo. J Affect Disord (1994) vol. 30 (3) pp. 163-73

Tollefson et al. A double-blind, placebo-controlled clinical trial of fluoxetine in geriatric patients with major depression. The Fluoxetine Collaborative Study Group. Int Psychogeriatr (1995) vol. 7 (1) pp. 89-104

Cornelius et al. Fluoxetine in depressed alcoholics. A double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry (1997) vol. 54 (8) pp. 700-5

Emslie et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. Arch Gen Psychiatry (1997) vol. 54 (11) pp. 1031-7

Sertraline이 placebo보다 더 효과가 있다는 보고들입니다.

Reimherr et al. Antidepressant efficacy of sertraline: a double-blind, placebo- and amitriptyline-controlled, multicenter comparison study in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry (1990) vol. 51 Suppl B pp. 18-27

Doogan and Langdon. A double-blind, placebo-controlled comparison of sertraline and dothiepin in the treatment of major depression in general practice. Int Clin Psychopharmacol (1994) vol. 9 (2) pp. 95-100

Fabre et al. Sertraline safety and efficacy in major depression: a double-blind fixed-dose comparison with placebo. Biol Psychiatry (1995) vol. 38 (9) pp. 592-602

Olie et al. A double-blind placebo-controlled multicentre study of sertraline in the acute and continuation treatment of major depression. Eur Psychiatry (1997) vol. 12 (1) pp. 34-41

Kocsis et al. Double-blind comparison of sertraline, imipramine, and placebo in the treatment of dysthymia: psychosocial outcomes. Am J Psychiatry (1997) vol. 154 (3) pp. 390-5

Lydiard et al. A double-blind, placebo-controlled study comparing the effects of sertraline versus amitriptyline in the treatment of major depression. The Journal of clinical psychiatry (1

997) vol. 58 (11) pp. 484-91

Paroxetine이 placebo보다 더 효과적이라는 보고입니다.

Rickels et al. A placebo-controlled, double-blind, clinical trial of paroxetine in depressed outpatients. Acta Psychiatr Scand Suppl (1989) vol. 350 pp. 117-23

Escitalopram과 citalopram이 placebo보다 더 효과적이라는 보고 입니다.

Pigott et al. Duloxetine versus escitalopram and placebo: an 8-month, double-blind trial in patients with major depressive disorder. Curr Med Res Opin (2007) vol. 23 (6) pp. 1303-18

Mendels et al. Double-blind comparison of citalopram and placebo in depressed outpatients with melancholia. Depress Anxiety (1999) vol. 9 (2) pp. 54-60

SSRI 식구들이 placebo 보다 더 효과적이라는

이중맹검 연구결과들은 이렇게 존재하고 있습니다.

물론 placebo보다 효과가 있지만

그 효과의 크기(effect size)가 아주 큰 편은 아닙니다.

보통 placebo를 먹는 환자 중 30% 정도가 치료 효과를 봅니다

그런데 SSRI를 먹는 환자는 50~60% 정도가 치료 효과를 봅니다.

나머지 40~50%는 placebo로도 SSRI로도 치료가 되지 않는 사람으로

다른 치료제(삼환계항우울제, NaSSa, MAOI, SNRI, NDRI, 다른 치료제들과 칵테일)를 선택해야 하거나

또 다른 치료법(ECT, rTMS, VNS, DBS 등)을 사용해야만 하는 환자들입니다.

대략 (무식하게 ^^;) 산수를 해보면, 20~30%의 환자만이 SSRI를 통한 치료 효과를 가져갑니다.

효과가 있긴하지만 대단한 특효약은 아닌 셈이죠.

그렇지만, 저 20~30%의 효과를 무시할 수 있는 것은 아닙니다.

가장 심각한 우울증의 형태인 주요우울장애(major depressive disorder)의 평생 유병률이 12% 수준,

기분부전장애는 5%, minor depressive disorder는 10%, recurrent brief depressive disorder는 16%...

아주 단순하게(더 무식하게 ^^;;) 생각해서

우리나라 성인 인구(17대 대통령 선거 유권자 수 / 3765만명)를 저 숫자에 대입한다면.

452만명이 평생에 한번은 주요 우울장애 환자가 될 수 있고,

그 중 90만명이 SSRI를 통하여 치료 될 수 있다는 것입니다.

무시할 수 없는 숫자 아닌가요?

물론 박사님이 제시하신 것처럼 별 차이가 없다는 연구결과도 있습니다.

하지만, 그 연구의 경우 알콜 및 대마초 문제를 가지고 있는 청소년이라는

일반적이지 않은 특정 집단을 대상으로 하였고,

대상군의 크기도 불과 34명(fluoxetine 군 18명, placebo 군 16명)으로 너무 작습니다.

일반화하기에는 무리가 있습니다.

임상적으로 소아와 청소년에게 성인과 달리

SSRI의 효과에 대한 의문이 많고,

삼환계 항우울제를 더 선호하는 경우도 많습니다.

저 연구 결과를 전체 우울증 환자군으로 확장하는 것은 무리가 있을 것으로 판단됩니다.

또 다음 내용에도 동의할 수 없습니다.

 

부작용이 없는 약이 있으면 정말 정말 좋겠지만,

그런 약은 세상에 아직 존재하지 않는 것 같습니다.

SSRI의 부작용을 열거하면 이렇습니다.

A. 우선 성기능 장애가 제일 대표적인 부작용입니다.

오르가즘을 느끼지 못하거나, 사정이 되지 않는 것이 가장 흔한 경우이고,

흥분이 되지 않는다거나 성욕이 떨어지는 경우도 있습니다.

약을 먹는 동안은 계속되는 부작용이며,

약을 중단하거나, 다른 종류의 항우울제로 바꾸는 방법, Viagra를 처방하는 방법 등이 있습니만...

뾰쪽한 해결책은 아직 없는 부분입니다.

미드 "Sex and the city"에도 fluoxetine으로 인한 성기능장애를 소재로한

에피소드가 있을 정도로 유명한(?) 부작용입니다.

B. 소화기 증상이 흔히 발생하는데, 메스꺼움, 식욕저하, 설사, 배에 가스가 차는 느낌이 일어납니다.

SSRI를 복용하기 시작한 직후에 발생을 하는 부작용이고,

임상 현장에서 환자들이 약을 거부하는 가장 흔한 원인입니다.

약을 먹었는데, 메스꺼우면서, 설사하고, 가스가 부글부글차면...

입장 바꿔서 생각해봐도 약이 독하다고 느끼고

약을 끊어 버릴 것 같습니다. -.-;

당연히, 이것은 임상 시험에서도 부작용으로 인한 참여자의 조기 탈락의 원인이고요.

그런데 성기능장애와 달리

대부분 몇 주 내에 저절로 사라져버립니다.

항우울효과가 나타나는 시점과 소화기 부작용이 사라지는 시점이 비슷합니다.

C. 두통이 나타날 수 있습니다.

임상 시험에서 18~20%의 비율로 두통이 발생했다고 합니다.

그런데, 아무런 부작용이 없어야할 placebo를 복용한 환자 군에서도

두통을 보고합니다.

두 군에서 두통 보고의 차이는 1% 내외라는...

약을 먹어야한다는 사실 그 자체가

머리를 아프게 만드는 모양입니다.

D. 불안이 증가하는 경우도 있습니다.

fluoxetine에서 주로 나타나고 serotonin 2c 수용체 차단효과와 관련이 있지 않나 생각됩니다.

E. 잠에 대한 부작용이 있습니다.

잠이 많이 온다는 사람도 있고, 잠이 오지 않는다는 사람도 있습니다.

그리고 꿈이 선명해진다는 사람도 있습니다.

이를 간다는 사람도 있고, 잘 때 다리가 저리다는 사람도 있습니다.

하품이 늘어난다는 사람도 있습니다...

F. 땀이 늘어나는 사람도 있습니다.

G. 침이 마르고, 변비가 오는 사람도 있습니다.

H. 혈소판 기능이 떨어져서 멍이 잘드는 경우도 있다고 합니다.

I. 갑자기 SSRI를 중단하면 금단 증상이 나타날 수 있는데,

어지럽고, 기운없고, 머리 아프고, 우울하고 불안하면서, 메스꺼울 수 있습니다.

보통 3주 이내에 없어지고,

SSRI 복용 후 초기 부작용이 심했던 사람이 금단 증상도 심합니다.

하지만 약을 끊은 직후 금단 증상으로 자살하였다는 보고는 찾지 못했습니다.

부작용이 전혀 없는 약은 아니지만

생명을 위협하거나 건강을 심각하게 해치는 부작용은 없습니다.

물론 과량을 한꺼번에 복용하면

세로토닌 증후군같은 위험한 경우도 발생할 수 있지만...

무슨 약이든 과량을 한꺼번에 복용하면 위험할 수 있지 않나요?

임상 시험에서 아무런 부작용이 없어야 하는

placebo를 복용하는 사람들도 부작용을 호소합니다.

머리가 아프다고, 속이 메스껍다고...

약을 복용한다는 사실 자체가 주는 부정적인 placebo 효과도 존재 합니다.

그래서 placebo 조차도 복용하지 못하고 끊는 사람도 있습니다.

임상연구에서 탈락자가 나왔다고

그 약이 독하다는 증거는 되지 못한다고 생각합니다.

대부분 임상연구 결과와 실재 임상 현장의 경험으로

SSRI의 부작용은 참아줄만한 정도입니다.

정신약물학 치료, 아니 정신과 치료 자체가

아직 편견, 오해, 미신 속에 가려져 있습니다.

사람들은 치료 받는 것을 주저하고

그 치료의 효과에 대해서도 의문을 표시합니다.

박사님이 정말 하시고 싶은 말씀이 무엇인지는 십분 이해가 됩니다.

치료접근의 새로운 패러다임이 필요하다는 것은

임상 현장에서 일하고 있는 정신과 의사로 더욱 절실히 원하고 있습니다.

그렇지만, 박사님처럼 사회적인 영향력이 있으신 분의 말씀은

상당히 큰 파급력을 가지고 있습니다.

그리고 모든 사람이 박사님 말씀 속, 행간의 의미를 이해할 수 있는 것은 아닙니다.

박사님의 말씀을 오해하고, 자기식으로 풀이하여

정신과 질병과 정신과 치료에 대한 편견의 형태로

부정적인 형태로 나타날 수도 있습니다.

정신과 치료에 대한 선입견 때문에, 편견 때문에

치료를 거부하시고 집으로 그냥 돌아가셨던 분이

얼마뒤 자살이 의심되는 변사체로 발견되었다면서,

경찰이 저에게 소견을 물어보는 공문서를 보내왔을 때

그 때 겪었던 참담함은 표현하기 어렵습니다.

편견 때문에 환자 치료를 거부했던 그 부모님이

같은 이유로 진료 소견서를 받으러 왔을 때...

그 부모님의 느끼는 자책감은...

아직 정신과 치료제들은

그 효과에 한계가 있는 것은 분명하고

더 밝혀지고 더 발전해야되는 것은 사실입니다.

하지만, 무용한 것은 아니라는 것을 꼭 말씀드리고 싶습니다.

그리고 그 한계를 벗어나기 위해

노력에 노력을 거듭하고 있다는 것도 좀 알아주셨으면 해서

이렇게 넋두리에 가까운 글을 씁니다.

선입견 때문에 치료를 받지 않거나

현재 가능한 도움을 외면하지 말았으면 좋겠습니다.

그게 정신과 의사로의 소망입니다.

글이 길어지니까...

점점 두서가 없어지네요 ^^;;;;